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Ciprofloxacin dosisreduktion niereninsuffizienz symptome

NEUE ARZNEISTOFFE

von Barbara Peruche und Martin Schulz, Eschborn

) unter Mitarbeit von Hartmut Morck, Rolf Thesen und Petra Zagermann-Muncke

Mit den Triptanen steht seit Anfang der ciprofloxacin dosisreduktion niereninsuffizienz symptome neunziger Jahre eine neue Generation von Arzneistoffen für die Behandlung akuter Migräneattacken zur Verfügung. Sie sind eine wirksame Alternative zu den Ergotaminen. Alle Triptane sind selektive Serotonin-5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten. Sumatriptan (Imigran®) war der erste Vertreter dieser neuen Gruppe (22), der mittlerweile in peroraler, subkutaner, nasaler und rektaler Darreichungsform im Handel ist. In den vergangenen zwei Jahren folgten Almotriptan, Naratriptan, Rizatriptan und Zolmitriptan, mit Hilfe derer verschiedene Eigenschaften des Sumatriptan wie perorale Bioverfügbarkeit, Halbwertszeit und unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verbessert werden sollen (1 - 7).

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Die Inzidenz der Migräne, einer der häufigsten Kopfschmerzformen, beträgt 6 bis 8 Prozent für Männer und 12 bis 14 Prozent für Frauen. Der Migränekopfschmerz hält in der Regel 4 bis 72 Stunden an, ist pulsierend, von mäßiger bis schwerer Intensität, meist einseitig und nimmt unter körperlicher Belastung zu. Häufige Begleitsymptome sind Übelkeit, Brechreiz, Erbrechen sowie Licht- oder Lärmempfindlichkeit.

Migräne kann in jedem Alter auftreten, in der Regel jedoch zwischen dem 10. und 40. Lebensjahr. Nach dem 50. Lebensjahr kommt es zu einer teilweisen oder vollständigen Remission. Die Ursache und Pathophysiologie sind nach wie vor noch nicht vollständig geklärt.

Die Therapie richtet sich nach der Anfallshäufigkeit, den Begleitsymptomen und kann in eine prophylaktische, spezifische und allgemein analgetische Behandlungsform unterteilt werden.

Chemische Klassifikation

Almotriptan - 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-5-(pyrrolidinosulfonylmethyl)indol (IUPAC) -, Naratriptan - N-Methyl-3-(1-methyl-4-piperidyl)indol-5-ethansulfonamid (IUPAC)-, Rizatriptan - 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)indol (IUPAC) - und Zolmitriptan - (S)-4-{3-[2-(Dimethylamino)ethyl]indol-5-ylmethyl}oxazolidin-2-on (IUPAC) - gehören zur Gruppe der Triptane, die sich durch eine hohe Affinität zu den 5-HT1B/1D-Serotoninrezeptoren auszeichnen (8-10).

Indikationen und Anwendung

Almogran® ist für die akute Behandlung der Kopfschmerzphase von Migräneanfällen mit oder ohne Aura zugelassen. Almotriptan sollte nicht prophylaktisch, sondern nur nach Einsetzen der Migränekopfschmerzen mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die empfohlenen Dosierung für Erwachsene (18-65 Jahre) sind 12,5 mg Almotriptan (entspricht einer Tablette). Eine zweite Dosis kann eingenommen werden, wenn die Symptome innerhalb von 24 Stunden erneut auftreten. Der zeitliche Mindestabstand zwischen der Einnahme beider Dosen sollte zwei Stunden betragen.

Die Wirksamkeit einer zweiten Dosis für die Behandlung desselben Anfalls, wenn eine erste Dosis wirkungslos bleibt, wurde nicht in kontrollierten Studien untersucht. Wenn daher ein Patient auf eine erste Dosis nicht anspricht, sollte eine zweite Dosis für denselben Anfall nicht eingenommen werden. Die empfohlene Höchstdosis beträgt zwei Gaben innerhalb von 24 Stunden.

Über die Anwendung von Almotriptan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine Daten vor, daher wird die Anwendung bei dieser Altersgruppe nicht empfohlen. Bei älteren Patienten (über 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Almotriptan bei diesem Patientenkreis wurde aber nicht systematisch untersucht.

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz dürfen maximal 12,5 mg Almotriptan über einen Zeitraum von 24 Stunden einnehmen. Über die Anwendung von Almotriptan bei Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten vor (23).

Naramig® ist für die akute Behandlung der Kopfschmerzphasen von Migräneanfällen mit und ohne Aura zugelassen. Die Filmtabletten sollten so früh wie möglich nach Auftreten des Migränekopfschmerzes, unzerkaut mit etwas Wasser eingenommen werden; sie sind aber auch bei Anwendung zu einem späteren Zeitpunkt während des Migräneanfalls wirksam.

Naratriptan sollte nicht prophylaktisch angewendet werden. Erwachsenen (18 bis 65 Jahre) wird die Einnahme von einer Filmtablette à 2,5 mg Naratriptan empfohlen. Wenn bei dem Patienten nach der ersten Tabletteneinnahme eine Besserung der Beschwerden eingetreten ist, die Migräneschmerzen aber wiederkommen, so kann eine weitere Tablette eingenommen werden, vorausgesetzt dass ein zeitlicher Mindestabstand von vier Stunden zwischen den beiden Applikationen liegt. Insgesamt sollten nicht mehr als zwei Filmtabletten innerhalb von 24 Stunden eingenommen werden.

Für Heranwachsende (12 bis 17 Jahre) kann die Anwendung nicht empfohlen werden, da in klinischen Studien eine hohe Placeborate beobachtet wurde. Es hat sich bisher nicht gezeigt, dass Naratriptan in dieser Altersgruppe wirksam ist.

Für Kinder (unter 12 Jahren) sowie für die Altersgruppe über 65 Jahre (ältere Patienten) liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor, so dass für diese Altersgruppen die Anwendung von Naratriptan nicht empfohlen wird.

Die täglichen Höchstdosierungen für Patienten mit schwachen bis mäßigen Nieren- beziehungsweise Leberfunktionsstörungen betragen 2,5 mg Naratriptan. (8).

 

Arzneiprofile Almotriptan ist arzneilich wirksamer Bestandteil des Fertigarzneimittels Almogran® 12,5 mg Filmtabletten der Firmen Bayer Vital GmbH, Leverkusen und Almirall Prodesfarma S.A., Barcelona, Spanien. Eine Filmtablette enthält 12,5 mg Almotriptan in Form von Almotriptan[(RS)-hydroxysuccinat)]. Hilfsstoffe sind für den Tablettenkern: D-Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Povidon K, Poly(O-carboxymethyl)stärke Natriumsalz, Octadecylhydrogenfumarat Natriumsalz; für den Überzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400, Carnaubawachs; für die Drucktinte: Hypromellose, Propylenglycol, Indigocarmin (132) (23).

Naratriptan ist arzneilich wirksamer Bestandteil des Fertigarzneimttels Naramig® Filmtabletten der Firma Glaxo Wellcome GmbH & Co. Bad Oldesloe (jetzt: GlaxoSmithKline), im Mitvertrieb Schwarz Pharma, Monheim. Eine Filmtablette enthält 2,78 mg Naratriptanhydrochlorid, entsprechend 2,5 mg Naratriptan. Weitere Bestandteile im Tablettenkern sind: mikrokristalline Cellulose, Lactose, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat; im Filmüberzug: Methylhydroxypropylcellulose, Titandioxid (E171), Triacetin, Eisenoxidhydrat (E172), Indigocarmin, Aluminiumsalz (132) (8).

Rizatriptan ist arzneilich wirksamer Bestandteil der Fertigarzneimittel Maxalt® 5mg beziehungsweise 10 mg Tabletten sowie Maxalt® lingua 5 mg beziehungsweise 10 mg Schmelztabletten der Firma MSD Sharp & Dohme GmbH, Haar. 1 Tablette der jeweiligen Zubereitung enthält 7,265 mg Rizatriptanbenzoat, entsprechend 5 mg Rizatriptan, beziehungsweise 14,53 mg Rizatriptanbenzoat, entsprechend 10 mg Rizatriptan. Weitere Bestandteile sind für die Tablette: Lactosemonohydrat, mikrokristalline Cellulose, Maisquellstärke, Eisen(III)oxid (E172 rot), Magnesiumstearat; für die Schmelztablette: Gelatine, Mannitol, Glycerin, Aspartam, Pfefferminzaroma (9).

Zolmitriptan ist arzneilich wirksamer Bestandteil der Fertigarzneimttel AscoTop® 2,5 Filmtabletten beziehungsweise Schmelztabletten der Firmen Zeneca GmbH, Plankstadt, und Rhein Pharma Arzneimittelwerke GmbH, Plankstadt. Eine Film- beziehungsweise Schmelztablette enthält 2,5 mg Zolmitriptan. Weitere Bestandteile sind für die Filmtablette: Lactose, mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylstärke (TypA), Magnesiumstearat, Hypromellose, Macrogol (400 und 8000), Eisenoxidhydrat (E172 gelb), Titandioxid (E171); für die Schmelztablette: Aspartam, Zitronensäure, hochdisperses Siliciumdioxid, Crospovidon, Magnesium(stearat, palmitat, oleat), D-Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Orangenaroma SN027512, Natriumhydrogencarbonat (10).

 

Maxalt® ist für die akute Behandlung der Kopfschmerzphase von Migräneanfällen mit oder ohne Aura zugelassen. Rizatriptan sollte nicht prophylaktisch angewendet werden.

Die Tabletten werden unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen; die Schmelztabletten brauchen nicht mit Flüssigkeit eingenommen werden. Die Schmelztabletten sind innerhalb einer Aluminiumumhüllung in ein Blister verpackt. Die Patienten sollten angeleitet werden, die Blisterverpackung erst unmittelbar vor der Einnahme aus der äußeren Umhüllung zu entfernen. Die Blisterverpackung sollte dann mit trockenen Händen auseinandergezogen und die Schmelztablette auf die Zunge gelegt werden, wo sie sich auflöst und mit Speichel hinuntergeschluckt werden kann. Die Schmelztablette kann in Situationen eingesetzt werden, in denen keine Flüssigkeit vorhanden ist, oder zur Vermeidung von Übelkeit und Erbrechen, die mit der Aufnahme von Flüssigkeit verbunden sein können. Jedoch kann der Wirkungseintritt auf Grund der langsameren Resorption von Rizatriptan verzögert sein.

Die empfohlene Einzeldosis beträgt für Erwachsene (über 18 Jahre) 10 mg Rizatriptan. Einzeldosen sollten mindestens zwei Stunden auseinanderliegen.

Insgesamt sollten nicht mehr als zwei Einzeldosen Rizatriptan innerhalb von 24 Stunden eingenommen werden.

Falls die Kopfschmerzen nach dem ersten Ansprechen auf das Arzneimittel wieder auftreten, kann eine zweite Dosis eingenommen werden. Die Effektivität einer zweiten Dosis für die Therapie derselben Attacke, wenn die Initialdosis nicht effektiv war, wurde in kontrollierten Studien nicht untersucht. Daher sollten Patienten, die auf die erste Dosis nicht ansprechen, für dieselbe Attacke keine zweite Dosis einnehmen. Klinische Studien haben gezeigt, dass Patienten, die auf die Behandlung einer Attacke nicht ansprechen, auf die Behandlung nachfolgender (anderer) Attacken ansprechen können.

Bestimmte Patienten sollten eine niedrigere Dosis (5 mg Rizatriptan) erhalten:

  • Patienten, die mit Propranolol behandelt werden. Die Verabreichung von Rizatriptan sollte mindestens zwei Stunden von Propranolol getrennt sein.
  • Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nieren- beziehungsweise Leberfunktion

Verträglichkeit und Wirksamkeit von Rizatriptan bei Kindern (unter 18 Jahre) sowie für ältere Patienten (über 65 Jahre) sind nicht untersucht. Ein Einsatz wird für diese Altersgruppen nicht empfohlen (9).

Ascotop® 2,5 Filmtabletten und Schmelztabletten sind zur akuten Behandlung eines Migränekopfschmerzes mit oder ohne Aura zugelassen. Zolmitriptan ist nicht zur Migräneprophylaxe geeignet.

Zur Behandlung des akuten Migräneanfalls werden 2,5 mg Zolmitriptan empfohlen. Es sollte so früh wie möglich nach Beginn des Kopfschmerzes mit der Behandlung begonnen werden; Zolmitriptan ist aber auch bei Einnahme zu einem späteren Zeitpunkt wirksam.

Die Filmtabletten werden unzerkaut mit Wasser eingenommen. Zur Einnahme der Schmelztabletten ist keine Flüssigkeit erforderlich; die Tablette löst sich auf der Zunge auf und wird mit dem Speichel heruntergeschluckt. Die Darreichungsform ist in Situationen angebracht, in denen keine Flüssigkeit verfügbar ist, oder um Übelkeit und Erbrechen zu vermeiden, die mit der Einnahme von Tabletten mit Flüssigkeit einhergehen können. Die Resorption von Zolmitriptan aus der Schmelztablette kann jedoch verzögert sein, womit ein verzögerter Wirkungseintritt verbunden ist.

Falls die Symptome der Migräne innerhalb von 24 Stunden nach dem ersten Ansprechen auf das Arzneimittel wieder auftreten, kann eine zweite Dosis eingenommen werden. Erweist sich eine zweite Dosis als erforderlich, sollte sie nicht innerhalb von zwei Stunden nach der Ersteinnahmen appliziert werden.

Falls ein Patient nicht auf die erste Dosis anspricht, ist es unwahrscheinlich, dass eine zweite Dosis während desselben Migräneanfalls von Nutzen sein wird.

Bei Patienten, bei denen mit einer Dosis von 2,5 mg Zolmitriptan keine zufriedenstellende Linderung erreicht wird, könnte bei erneuten Anfällen 5 mg als Einzeldosis erwogen werden.

Die Tageshöchstdosis sollte 10 mg Zolmitriptan nicht überschreiten. Für Kinder (unter 12 Jahren), Heranwachsende (12 bis 17 Jahre) und ältere Patienten (über 65 Jahre) ist die Sicherheit und Unbedenklichkeit von Zolmitriptan nicht untersucht worden, so dass die Anwendung nicht empfohlen wird (10).

Wirkungen und Wirkungsmechanismus

Die Triptane sind spezifische Migränemittel, die beim Spannungskopfschmerz unwirksam und nur für die Behandlung der akuten Migräneattacke zugelassen sind (2, 7-9). Sie haben eine selektive und hohe Affinität zum 5-HT1B/1D-Rezeptor, der die Gefäßkontraktion vermittelt, sowie eine geringe beziehungsweise gar keine Affinität zu 5-HT2-, 5-HT3-, a1- oder a2-, a-adrenergen, dopaminergen D1-, D2-, histaminergen, muskarinergen oder Benzodiazepinrezeptoren.

Der therapeutische Effekt hängt wohl mit dem agonistischen Effekt an den 5-HT1B/1D-Rezeptor auf die intrakraniellen Blutgefäße, die während einer Migräneattacke dilatiert sind sowie auf die sensorischen Trigeminusnerven, welche innerviert sind, zusammen.

Die Aktivierung der 5-HT1B/1D-Rezeptoren induziert eine Konstriktion der schmerzerzeugenden (dilatierten) intrakraniellen Blutgefäße sowie eine periphere wie zentrale Hemmung der Freisetzung von Schmerzmediatoren (Neuropeptide wie beispielsweise "vasoactive intestinal peptide" (VIP), "calcitonin gene related peptide" (CGRP)). Es kommt zu einer Blockade neurogener Entzündungsprozesse sowie zu einer Reduktion zentraler trigeminaler Schmerzleitung (1 - 7, 11 - 12, 14).

Unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen dieser Triptane sind üblicherweise leicht bis mittelschwer ausgeprägt, vorübergehend und nicht schwerwiegend. Mögliche Nebenwirkungen treten meist etwa vier Stunden nach der Einnahme auf und treten nach wiederholter Einnahme nicht häufiger auf.

Einige der Symptome können auch durch die Migräneattacke selbst bedingt sein (8 - 10, 23):

  • Übelkeit, Erbrechen,
  • Kribbeln oder Hitzegefühl in verschiedenen Körperteilen (inklusive Brust- und Halsbereich)
  • Schmerzen, Schwere-, Druck-, Engegefühl in verschiedenen Körperteilen (inklusive Brust-, Halsbereich)
  • Bradykardie, Tachykardie, Herzklopfen
  • Anstieg des Blutdrucks in einem Zeitraum von bis zu 12 Stunden nach der Einnahme
  • Sehstörungen
  • Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade von Hautausschlag, Urtikaria, Hautjucken, Gesichtsödem bis zu Fällen von anaphylaktischen Reaktionen
  • diese Substanzklasse (5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten) ist mit Angina pectoris und Myocardinfarkt in Verbindung gebracht worden
  • koronare Vasospasmen, ischämische Kolitis

Kontraindikationen

Als Gegenanzeigen sind zu beachten: Überempfindlichkeit gegen einen oder mehrere Bestandteile der jeweiligen Zubereitung, mäßiger bis schwerer, unkontrollierter Bluthochdruck, Herzinfarkt in der Vorgeschichte, ischämische Krankheiten, Prinzmetal-Angina/koronare Vasospasmen, periphere vaskuläre Erkrankungen. Kontraindiziert sind die Substanzen zudem bei Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer ischämischen Herzerkrankung beziehungsweise Risikopatienten wie Rauchern, Hypertonikern, Diabetikern und Männer über 40 Jahren, Frauen nach der Menopause, Patienten mit Schenkelblock und solchen mit einer stark positiven Familienanamnese für KHK. Kontraindiziert ist die Therapie zudem bei schwerer Leberfunktionsstörung, in Schwangerschaft/Stillzeit, bei Schlaganfall oder vorübergehenden ischämischen Attacken (TIA) in der Krankheitsgeschichte, bei gleichzeitiger Einnahme von Ergotamin, Ergotaminderivaten (einschließlich Methysergid), Sumatriptan oder anderen 5-HT1-Rezeptoragonisten, schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min). Bei einer Kreatinin-Clearance über 15 ml/min ist eine Dosisanpassung notwendig (8 - 10).

Für Rizatriptan gelten zusätzlich folgende Kontraindikationen (9): bei gleichzeitiger Gabe von MAO-Hemmern oder Einsatz innerhalb von zwei Wochen nach Absetzen einer MAO-Hemmer-Therapie. Als relative Kontraindikationen sind zudem eine Basilar- oder hemiplegische Migräne zu beachten.

Die Möglichkeit einer Interaktion bei gleichzeitiger Verabreichung von Rizatriptan mit Substraten des CYP2D6 sollte erwogen werden. Patienten mit Phenylketonurie sollte mitgeteilt werden, dass Rizatriptan Schmelztabletten Phenylalanin (Bestandteil des Aspartam) enthalten. Eine 5- beziehungsweise 10-mg-Schmelztablette enthält 1,05 mg respektive 2,10 mg Phenylalanin.

Wechselwirkungen

Almotriptan (23): Interaktionsstudien wurden mit MAO-A-Hemmern, b-Blockern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Ergotaminderivaten, Calciumantagonisten oder Inhibitoren der Cytochrom-P450-Isoenzyme 3A4 und 2D6 durchgeführt. Es gibt keine In-vivo-Interaktionsstudien, in denen die Wirkung von Almotriptan auf andere Arzneimittel untersucht wurde.

Die gleichzeitige Anwendung von Almotriptan und Ergotamin führte nicht zu Unterschieden in Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Almotriptan. Lediglich eine geringe Abnahme von Cmax und eine nicht relevante Verzögerung von tmax um eine Stunde wurden beobachtet.

Mehrfachgabe von Moclobemid, einem reversiblen MAO-A-Hemmer, hatte einen 37-prozentigen Anstieg des AUC-Wertes für Almotriptan zur Folge, ohne klinisch relevante Auswirkungen auf Cmax oder die Halbwertszeit. Der Anstieg des AUC-Wertes wird nicht als klinisch relevant erachtet.

Mehrfachgabe des selektiven SSRI Fluoxetin, einem CYP2D6- und CYP3A4-Hemmer, hatte für Almotriptan einen geringen Anstieg des AUC-Wertes (< 10 Prozent) und einen 20-prozentigen Anstieg von Cmax zur Folge. Diese Veränderungen sind in der Regel klinisch nicht relevant (25).

Mehrfachgabe des Calciumantagonisten Verapamil, eines Substrats von CYP3A4, bewirkte für Almotriptan eine 20-prozentige Erhöhung von Cmax und AUC. Der Anstieg wird nicht als klinisch relevant erachtet. Mehrfachgabe von Propranolol veränderte die Pharmakokinetik von Almotriptan nicht.

Die Fähigkeit von Almotriptan, die wichtigsten CYP-Enzyme in menschlichen Mikrosomen und menschliche MAO zu hemmen, wurde in In-vitro-Studien untersucht. Dabei ergab sich, dass keine Veränderungen des Metabolismus von Arzneimitteln, die durch CYP- oder MAO-A- und MAO-B-Enzyme metabolisiert werden, durch Almotriptan zu erwarten ist.

Naratriptan (8): Klinische Studien ließen keine Wechselwirkungen mit Alkohol oder Nahrung erkennen.

In vitro inhibierte Naratriptan keine Monoaminoxidase-Enzyme, daher wurden keine In-vivo-Studien zu Wechselwirkungen mit Monoaminoxidasehemmern durchgeführt.

Auf Grund von In-vitro-Untersuchungen wurde angenommen, dass ein weites Spektrum von Cytochrom-P450-Isoenzymen an der begrenzten Metabolisierung von Naratriptan beteiligt ist. Daher sind signifikante metabolische Wechselwirkungen, an denen spezifische Cytochrom-P450-Enzyme beteiligt sind, unwahrscheinlich.

Klinische Studien erbrachten keinen Hinweis auf Wechselwirkungen mit b-Blockern, trizyklischen Antidepressiva oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRI).

Orale Kontrazeptiva vermindern die Gesamtclearance von Naratriptan um 30 Prozent. Da 60 Prozent des Naratriptans durch aktive renale Sekretion über die Nieren ausgeschieden werden, entsprechend 30 Prozent der Gesamtclearance, können Wechselwirkungen mit anderen renal sezernierten Arzneimitteln möglich sein.

Auf Grund des Sicherheitsprofils von Naratriptan ist die Hemmung der Naratriptan-Ausscheidung jedoch von untergeordneter Bedeutung, während die Möglichkeit, dass Naratriptan die Ausscheidung anderer aktiv sezernierter Arzneimittel hemmt, beachtet werden sollte.

Die Datenlage zu Wechselwirkungen mit Ergotamin, Ergotamin-haltigen Zubereitungen, Dihydroergotamin (DHE) oder Sumatriptan reicht für eine Bewertung nicht aus.

Rizatriptan (9) wird vorwiegend über das Monaminoxidase-Isoenzym A metabolisiert. Die Plasmakonzentration von Rizatriptan und seinem aktiven N-Monodesmethyl-Metaboliten waren bei gleichzeitiger Gabe eines selektiven reversiblen MAO-A-Inhibitors erhöht. Ähnliche oder stärkere Effekte sind mit nichtselektiven irreversiblen MAO-Hemmern zu erwarten. Die Verabreichung von Rizatriptan an Patienten, die MAO-Hemmer einnehmen, ist kontraindiziert.

Die Plasmakonzentration von Rizatriptan kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Propranolol erhöht sein. Diese Erhöhung beruht wahrscheinlich auf einer Wechselwirkung zwischen den beiden Substanzen im Rahmen des First-pass-Metabolismus, da MAO-A an der Metabolisierung sowohl von Rizatriptan als auch von Propranolol beteiligt ist. Diese Interaktion führt zu einem mittleren Anstieg der AUC und Cmax um 70 bis 80 Prozent. Bei Patienten, die Propranolol einnehmen, sollte die Dosis von 5 mg Rizatriptan nicht überschritten werden.

In einer Interaktionsstudie führten Nadolol und Metoprolol nicht zu einer Veränderung der Plasmakonzentration von Rizatriptan. In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen ergaben keinen Einfluss von Timolol und Atenolol auf den Metabolismus von Rizatriptan.

Bei gleichzeitiger Gabe von Rizatriptan und Paroxetin wurden keine pharmakodynamischen oder -kinetischen Interaktionen beobachtet. Jedoch kann die theoretische Möglichkeit des Auftretens eines Serotoninsyndroms (unter anderem Schwäche, Hyperreflexie, Koordinationsstörungen) im Falle einer gleichzeitigen Einnahme mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern nicht ausgeschlossen werden.

Rizatriptan inhibiert in vitro in Konzentrationen, die etwa zehnfach über der Cmax bei Patienten liegen, Cytochrom P450 2D6. Klinische Daten liegen hierzu nicht vor. Die Möglichkeit einer Wechselwirkung bei der Anwendung von Rizatriptan bei Patienten, die bereits mit Substraten des CYP 2D6 behandelt werden, sollte erwogen werden.

Der Einfluss von Nahrung auf die Resorption der Rizatriptan-Schmelztabletten wurde nicht untersucht. Die tmax der Rizatriptan-Tabletten ist etwa um eine Stunde verzögert, wenn die Tabletten nach Nahrungsaufnahme verabreicht werden. Somit kann auch eine Resorptionsverzögerung von Rizatriptan nicht ausgeschlossen werden, wenn die Schmelztablette nach Mahlzeiten verabreicht wird.

Zolmitriptan (10): Untersuchungen zu Wechselwirkungen, die mit Coffein, Ergotamin, Dihydroergotamin, Paracetamol, Metoclopramid, Pizotifen, Fluoxetin, Rifampicin oder Propranolol durchgeführt wurden, erbrachten keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Zolmitriptan oder seines aktiven Metaboliten.

Ergebnisse von Studien an gesunden Personen lassen auf das Fehlen pharmakokinetischer oder klinisch relevanter Wechselwirkungen zwischen Zolmitriptan und Ergotamin schließen. Jedoch besteht theoretisch die Möglichkeit eines erhöhten Risikos von Koronarspasmen; deshalb dürfen beide Arzneimittel nicht gleichzeitig verabreicht werden. Zolmitriptan sollte frühestens 24 Stunden nach Gabe ergotaminhaltiger Arzneimittel eingenommen werden. Umgekehrt sollten ergotaminhaltige Arzneimittel frühestens sechs Stunden nach der Einnahme von Zolmitriptan gegeben werden.

Nach Gabe von Moclobemid, einem spezifischen MAO-A-Hemmer, wurde ein geringer Anstieg (26 Prozent) der AUC für Zolmitriptan und ein dreifacher Anstieg der AUC des aktiven Metaboliten gemessen. Bei Patienten, die MAO-A-Hemmer einnehmen, wird eine maximale Dosis von 5 mg Zolmitriptan/24 Stunden empfohlen. Diese Arzneimittel sollten nicht zusammen verwendet werden, wenn eine höhere Dosis als zweimal 150 mg Moclobemid pro Tag eingenommen wird.

Nach Gabe von Cimetidin, einem unspezifischen Cytochrom-P450-Inhibitor, waren die Halbwertszeit und AUC von Zolmitriptan und seines aktiven Metaboliten annähernd verdoppelt. Bei Patienten, die Cimetidin einnehmen, wird als maximale Dosis 5 mg Zolmitriptan in 24 Stunden empfohlen. Auf der Basis des gesamten Interaktionsprofils können Wechselwirkungen mit spezifischen Inhibitoren von CYP1A2 nicht ausgeschlossen werden. Daher wird für Arzneimittel dieses Typs, wie Fluvoxamin oder Chinolone (zum Beispiel Ciprofloxacin), dieselbe Dosisreduktion empfohlen.

Selegilin (ein MAO-B-Hemmer) und Fluoxetin (ein SSRI) führten nicht zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Zolmitriptan. Wie auch andere 5-HT1B/1D-Agonisten könnte auch Zolmitriptan die Resorption anderer Arzneimittel verzögern.

Pharmakokinetik

Zur vergleichenden Übersicht siehe Tabelle 1.

 

Tabelle 1: Pharmakokinetische Kenngrößen der Serotonin-Agonisten

INN Handelsname Bioverfügbarkeit Plasmaprotein-
bindung
tmax  Plasma-
halbwertszeit
Einzeldosis in mg Almotriptan
- peroral (23) Almogran®
   
70  
k. A.  
1,5-3  
3,5  
12,5 Sumatriptan
- peroral 
- subkutan
- intranasal Imigran®
 
 
   
14 
 
 
10-21
 
1,0  
2,5
1,0
2  
2
2
20  
50(-100)
20
  Zolmitriptan
- peroral AscoTop®
   
41  
25  
2,5  
2,6  
2,5 Naratriptan
- peroral Naramig®
   
60  
29  
2-3  
6  
2,5 Rizatriptan
- peroral Maxalt®
   
40  
14  
1,0  
3  
10

k. A.: keine Angaben; ) modifiziert nach (11)2-3, ) Angaben in Prozent, ) Angaben in Stunden

 

Almotriptan (23,24) weist eine Bioverfügbarkeit nach peroraler Gabe von etwa 70 Prozent auf. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) treten circa 1,5 bis 3 Stunden nach der Applikation auf. Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption. Bei gesunden Probanden waren die Cmax und AUC in einem Dosisbereich von 5 bis 200 mg dosisproportional, was auf ein lineares pharmakokinetisches Verhalten hinweist.

Die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) beträgt bei gesunden Probanden circa 3,5 Stunden. Es liegen keine Hinweise auf geschlechtsspezifische Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Almotriptan vor.

Über 75 Prozent der verabreichten Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden, der Rest mit den Faeces. Etwa 50 Prozent der Dosis werden unverändert im Urin wiedergefunden und weitere 5 Prozent unverändert in den Faeces. Der wichtigste Biotransformationsweg ist über eine durch Monoaminoxidase (MAO-A) vermittelte oxidative Desaminierung zum Indolessigsäure-Metaboliten. Andere Enzyme, die am Metabolismus von Almotriptan beteiligt sind, sind Cytochrom P450 (3A4- und 2D6-Isoenzyme) und Flavin-Monooxygenase. Keiner der Metaboliten weist eine signifikante pharmakologische Wirkung auf.

Nach Gabe einer intravenösen Dosis von Almotriptan zeigten gesunde Probanden folgende Durchschnittswerte: Verteilungsvolumen 195 l, Gesamtclearance 40 l/h und Eliminationshalbwertszeit 3,4 h.

Die renale Clearance (CLR) macht etwa zwei Drittel der Gesamtclearance aus, wobei wahrscheinlich auch eine Sekretion über die Nierenkanälchen eine Rolle spielt. Sie korreliert gut mit der Nierenfunktion bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance: 60 bis 90 ml/min), mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30 bis 59 ml/min) und schwerer (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung. Der Anstieg der mittleren Halbwertszeit t1/2 (bis zu 7 h) ist nur bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung statistisch und klinisch signifikant. Im Vergleich zu gesunden Versuchspersonen betrug der Anstieg der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Almotriptan jeweils 9 Prozent, 84 Prozent und 72 Prozent für Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung, während der Anstieg der Exposition (AUC) jeweils 23 Prozent, 80 Prozent und 195 Prozent ausmachte. Nach diesen Ergebnissen betrug die Verringerung der Gesamtclearance von Almotriptan jeweils - 20 Prozent, - 40 Prozent und - 65 Prozent für Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung. Wie zu erwarten, waren die Gesamtclearance (CL) und die renale Clearance (CLR) bei gesunden älteren Probanden im Vergleich mit einer jungen Kontrollgruppe verringert, aber ohne klinische Relevanz.

Naratriptan (8,11): Nach peroraler Gabe wird Naratriptan schnell resorbiert, maximale Plasmaspiegel werden nach zwei bis drei Stunden gemessen. Nach einer Dosis von 2,5 mg Naratriptan per os beträgt die Cmax etwa 8,3 ng/ml bei Frauen (95 Prozent Cl: 6,5-10,5 ng/ml) und 5,4 ng/ml bei Männern (95 Prozent Cl: 4,7-6,1 ng/ml).

Die Bioverfügbarkeit beträgt bei Frauen 74 Prozent und bei Männern 63 Prozent. AUC und Cmax von Naratriptan waren bei Männern im Vergleich zu Frauen um circa 35 Prozent niedriger, möglicherweise durch die gleichzeitige Einnahme von oralen Kontrazeptiva. Dies führt nicht zu Unterschieden in der Wirksamkeit und Verträglichkeit im klinischen Gebrauch. Daher ist eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung nicht erforderlich.

Die Plasmaproteinbindung von Naratriptan beträgt etwa 29 Prozent, das Verteilungsvolumen 170 Liter, t1/2 liegt bei sechs Stunden.

Die mittlere Clearance nach intravenöser Verabreichung beträgt 470 ml/min bei Männern versus 380 ml/min bei Frauen. Die CR ist bei Männern und Frauen ähnlich und beträgt etwa 220 ml/min. Damit ist sie höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Dieser Befund führt zu der Annahme, dass Naratriptan in den Nierentubuli aktiv sezerniert wird.

Naratriptan wird hauptsächlich in den Urin ausgeschieden, wo 50 Prozent der Dosis unverändert und 30 Prozent in inaktiver, metabolisierter Form vorliegen. In vitro wurde Naratriptan durch ein breites Spektrum von Cytochrom-P450-Isoenzymen metabolisiert. Naratriptan inhibiert keine P450-Enzyme. Ob Naratriptan ein induzierendes Potenzial in Hinsicht auf menschliche Isoenzyme besitzt, ist unbekannt, jedoch wurden keine signifikanten Änderungen in der Expression von hepatischen Cytochrom-P450-Isoformen bei Ratten beobachtet.

Bei gesunden älteren Probanden (n = 12) war die Clearance im Vergleich zu gesunden jungen Probanden (n = 12) um bis zu 26 Prozent erniedrigt und die AUC um bis zu 30 Prozent erhöht.

Naratriptan wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Daher kann die Naratriptan-Exposition bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen erhöht sein. In einer Studie aus männlichen und weiblichen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 18 - 115 ml/min; n = 15) die in Bezug auf Geschlecht, Alter und Gewicht mit gesunden Probanden (n = 8) verglichen wurden, waren bei den Patienten mit Nierenfunktionsstörungen t1/2 um circa 80 Prozent erhöht und die Clearance um circa 50 Prozent reduziert.

Die Leber spielt bei der Clearance von peroral verabreichtem Naratriptan eine untergeordnete Rolle. In einer Studie mit männlichen und weiblichen Probanden mit Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-A- und -B-Klasse; n = 8), die in Bezug auf Geschlecht, Alter und Gewicht mit gesunden Probanden, die Naratriptan peroral erhielten, verglichen wurden, waren bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen t1/2  um circa 40 Prozent erhöht und die Clearance um circa 30 Prozent reduziert.

Rizatriptan (9,12,13): Die mittlere Bioverfügbarkeit von Rizatriptan nach peroraler Gabe einer Tablette und Schmelztablette beträgt 40 bis 45 Prozent und die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) werden in etwa 1 bis 1,5 Stunden (Tablette) beziehungsweise 1,6 bis 2,5 Stunden (Schmelztablette) erreicht.

Die Zeit (tmax) bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration nach Gabe von Rizatriptan als Schmelztablette ist somit im Vergleich zur Tablette 30 bis 60 min länger.

Die Gabe einer Tablette zusammen mit einem fettreichen Frühstück hat keinen Effekt auf das Ausmaß der Resorption von Rizatriptan, allerdings wird die Resorption um etwa 1 Stunden verzögert.

Die Plasmaproteinbindung von Rizatriptan ist gering (14 Prozent). Das Verteilungsvolumen beträgt bei Männern etwa 140 l und bei Frauen 110 l. Primär wird Rizatriptan auf dem Weg der oxidativen Desaminierung durch MAO A zu dem pharmakologisch inaktiven Indolessigsäuremetabolit metabolisiert. In geringem Ausmaß wird N-Monodesmethyl-Rizatriptan, ein Metabolit mit ähnlicher Wirkung am 5-HT1B/1D-Rezeptor wie die Muttersubstanz, gebildet. Dieser Metabolit trägt aber nicht wesentlich zur pharmakodynamischen Aktivität von Rizatriptan bei. Die Plasmakonzentrationen von N-Monodesmethyl-Rizatriptan betragen etwa 14 Prozent derjenigen der Muttersubstanz, die Elimination erfolgt in vergleichbarer Geschwindigkeit. Zu den weiteren unbedeutenden Metaboliten zählen das N-Oxid, die 6-Hydroxy-Verbindung und das Sulfatkonjugat des 6-Hydroxy-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten ist pharmakologisch aktiv. Nach peroraler Gabe von 14C-markiertem Rizatriptan ist die Muttersubstanz für circa 17 Prozent der zirkulierenden Plasmaradioaktivität verantwortlich.

Nach intravenöser Gabe steigt die AUC proportional zur Dosis über einen Dosisbereich von 10 bis 60 µg/kg KG. Nach peroraler Gabe kommt es über einen Dosisbereich von 2,5 bis 10 mg zu einem dosisproportionalen Anstieg der AUC. Die Plasmahalbwertszeit von Rizatriptan beträgt bei Männern und Frauen im Durchschnitt 2 bis 3 h. Die Plasma-Clearance liegt bei Männern bei durchschnittlich 1 bis 1,5 l/min und bei Frauen bei 0,9 bis 1,1 l/min, wobei 20 bis 30 Prozent davon renale Clearance sind. Nach der oralen Gabe von 14C-markiertem Rizatriptan werden 80 Prozent der Radioaktivität mit dem Urin und circa 10 Prozent der Dosis über den Stuhl ausgeschieden. Dies zeigt, dass die Metabolite primär renal eliminiert werden.

Entsprechend dem First-pass-Metabolismus werden circa 14 Prozent einer peroralen Dosis mit dem Urin in unveränderter Form ausgeschieden, während 51 Prozent in Form des Indolessigsäure-Metaboliten zur Exkretion kommen. Höchstens 1 Prozent werden im Urin in Form des aktiven Metaboliten N-Monodesmethyl-Rizatriptan ausgeschieden. Eine Migräneattacke hat keinen Einfluss auf die Kinetik des Arzneistoffes.

Die AUC von Rizatriptan (10 mg) ist bei Männern etwa 25 Prozent niedriger als bei Frauen; die Cmax ist 11 Prozent niedriger und die tmax ist ungefähr gleich. Dieser pharmakokinetische Unterschied hat keine klinische Relevanz.

Bei Patienten mit leichter alkoholbedingter Leberzirrhose und entsprechenden Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Score 5 bis 6) waren die Plasmakonzentrationen nach oraler Gabe ähnlich wie bei jungen weiblichen und männlichen Probanden. Eine signifikante Erhöhung der AUC (50 Prozent) und der Cmax (25 Prozent) wird bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Score 7) beobachtet. Bei Patienten mit einem Score > 7 (hochgradige Leberfunktionsstörung) wurde die Kinetik von Rizatriptan nicht untersucht.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 10 bis 60 ml/min und 1,73 m²) unterscheidet sich die AUC von Rizatriptan nicht signifikant von derjenigen gesunder Probanden. Bei hämodialysepflichtigen Patienten (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min und 1,73 m²) war die AUC etwa 44 Prozent größer als bei nierengesunden Probanden. Die maximale Plasmakonzentration von Rizatriptan war bei allen Graden der Nierenfunktionsstörung mit der gesunder Probanden vergleichbar.

 

Tabelle 2: Orale Triptane im Vergleich [nach (2)]

Schmerzfrei nach zwei Stunden

Triptan

mg

N

n

Prozent (CL)

therapeutischer Gewinn

Sumatriptan

100

1170

353

30 (28-33)

22 (17-26)

Zolmitriptan

2,5

438

109

25 (21-29)

16 (10-22)

Zolmitriptan

5

936

298

32 (29-35)

23 (17-29)

Naratriptan

2,5

799

186

23 (20-26)

15 (11-18)

Rizatriptan

5

1675

511

31 (28-33)

22 (19-25)

Rizatriptan

10

1995

796

40 (38-42)

31 (28-34)

Wiederauftretende Kopfschmerzen im Zeitintervall zwischen 2 und 24 Stunden nach initialer Wirksamkeit

Triptan

mg

N

Prozent

CL

Sumatriptan

100

1854

32

28-35

Zolmitriptan

2,5

438

31

26-37

Zolmitriptan

5

936

28

24-32

Naratriptan

2,5

998

25

22-29

Rizatriptan

5

1578

40

37-43

Rizatriptan

10

1908

40

37-43

 

N = behandelte Patienten, n = Patienten, die das Zielkriterium erreichen, CI = 95 Prozent, Konfidenzintervall,
therapeutischer Gewinn = Ergebnis unter Verum minus Placebo
) bezogen auf die Besserung der Kopfschmerzen nach 4 h
Das erst kürzlich zugelassene Almotriptan konnte nicht berücksichtigt werden.

 

Zolmitriptan (10,15,19,20): Nach peroraler Gabe wird Zolmitriptan beim Menschen schnell und gut resorbiert (mindestens 64 Prozent). Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der Substanz beträgt etwa 40 Prozent. Der aktive Metabolit (N-Desmethyl-Zolmitriptan), der ebenfalls ein 5-HT1B/1D-Agonist ist, erwies sich im Tiermodell als zwei- bis sechsmal potenter als Zolmitriptan.

Bei gesunden Personen, denen Einzeldosen von 2,5 bis 50 mg Zolmitriptan verabreicht wurden, verhielten sich die AUC und Cmax von Zolmitriptan und seines Metaboliten, über diesen Bereich proportional zur Dosis. Bei gesunden Probanden werden 75 Prozent der Cmax innerhalb einer Stunde erreicht, und die Plasmakonzentrationen bleiben anschließend über einen Zeitraum von vier bis sechs Stunden erhalten. Die Zolmitriptan-Resorption wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Es gibt keinen Anhalt für eine Kumulation von Zolmitriptan nach Mehrfachverabreichung.

Im Vergleich zu einer migränefreien Phase ist die Plasmakonzentration von Zolmitriptan und seines Metaboliten während einer Migräne in den ersten vier Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels geringer, was eine verzögerte Resorption nahe legt. Dies steht in Einklang mit der während des Migräneanfalls beobachteten verzögerten Magenentleerung.

Zolmitriptan wird größtenteils in der Leber metabolisiert, gefolgt von einer anschließenden Ausscheidung der Metaboliten mit dem Harn. Es gibt drei Hauptmetaboliten: Indolessigsäure (der Hauptmetabolit im Plasma und Urin), das N-Oxid und das N-Desmethyl-Zolmitriptan. Von diesen Metaboliten ist nur das N-Desmethyl-Zolmitriptan pharmakologisch aktiv.

Die Plasmakonzentration des N-Desmethyl-Zolmitriptan beträgt etwa die Hälfte dessen, was für Zolmitriptan gemessen wurde. Folglich ist zu erwarten, dass er zur Wirksamkeit beiträgt.

Über 60 Prozent einer peroralen Einzeldosis werden mit dem Urin (überwiegend als Indolessigsäure-Metabolit) und circa 30 Prozent werden größtenteils unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden.

Nach intravenöser Verabreichung beträgt die mittlere Gesamtplasma-Clearance etwa 10 ml/min und kg KG, wovon ein Viertel auf die renale Clearance entfällt. Die renale Clearance ist größer als die glomeruläre Filtrationsrate, was für eine renale tubuläre Sekretion spricht. Das Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe beträgt 2,4 l/kg. Die Plasmaproteinbindung von Zolmitriptan und des N-Desmethyl-Metaboliten ist gering (etwa 25 Prozent). Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Zolmitriptan beträgt 2,5 bis 3 h. Die Halbwertszeiten seiner Metaboliten sind ähnlich, was vermuten lässt, dass deren Elimination von dem Ausmaß ihrer Bildungsrate abhängt.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist die renale Clearance von Zolmitriptan und aller Metaboliten im Vergleich zu gesunden Personen um das sieben- bis achtfache reduziert, wobei die AUC von Zolmitriptan und seinem aktiven Metaboliten nur geringfügig größer ist (16 beziehungsweise 35 Prozent), wobei ein Anstieg der Halbwertszeit um eine Stunde auf 3 bis 3,5 Stunden beobachtet wird. Diese Parameter bewegen sich in dem Bereich, der auch bei gesunden Personen gemessen wurde.

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist die Metabolisierung proportional zum Ausmaß der Leberfunktionseinschränkung vermindert. Bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung steigen die Werte der AUC sowie der Cmax im Vergleich zu gesunden Probanden um 22,6 Prozent beziehungsweise 50 Prozent, und die Halbwertszeit ist auf bis zu 12 Stunden verlängert.

Es wurde nachgewiesen, dass Zolmitriptan Schmelztabletten und die herkömmlichen Tabletten in Bezug auf AUC und Cmax von Zolmitriptan und seinem aktiven Metaboliten bioäquivalent sind. Ergebnisse einer Studie an Probanden zeigen, dass die tmax von Zolmitriptan bei den Schmelztabletten länger sein kann (zwischen 0,6 und 5 h; im Mittel 3 h) versus herkömmlichen Tabletten (zwischen 0,5 und 3 h; im Mittel 1,5 h). Die tmax für den aktiven Metaboliten war bei beiden Darreichungsformen vergleichbar (im Mittel 3 h).

Klinische Prüfung

Alle vier Triptane haben ihre Wirksamkeit in zahlreichen und groß angelegten, randomisierten Placebo-kontrollierten Studien belegt, von denen jeweils nur eine zitiert werden soll.

Almotriptan: In einer randomisierten, doppelblinden Vergleichsstudie (26) wurde Almotriptan (12,5 mg peroral; n = 591) im Vergleich zu Sumatriptan (50 mg peroral; n = 582) untersucht. Almotriptan und Sumatriptan zeigten eine vergleichbare Verbesserung des Kopfschmerzes sowie der Lebensqualität. Schmerzfreiheit trat in beiden Gruppen etwa zwei Stunden nach der Applikation ein (Almotriptan 58 Prozent versus Sumatriptan 57 Prozent). Die Almotriptan-Gruppe zeigte auch eine vergleichbare oder bessere Verträglichkeit gegenüber der Sumatriptan-Gruppe, wie zum Beispiel bezüglich Übelkeit und Schwindel (< 3,5 versus < 3,5 Prozent), Brustschmerzen (0,3 versus 2,2 Prozent).

Die Rate an Wiederkehrkopfschmerz lag in verschiedenen Studien für Almotriptan bei 18 bis 27 Prozent versus Sumatriptan (30 - 40 Prozent) (27).

Naratriptan: In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie (16) wurden etwa 600 Patienten mit mittelschweren bis schweren Migräneattacken mit 0,25, 1 und 2,5 mg Naratriptan beziehungsweise Placebo behandelt. 68 Prozent der Behandelten zeigten vier Stunden nach der Gabe von 2,5 mg Naratriptan eine Verbesserung des Kopfschmerzes (versus 57 Prozent der 1 mg-Dosierung beziehungsweise 39 Prozent der 0,25 mg-Dosierung beziehungsweise 33 Prozent der Placebogruppe). Des weiteren zeigte sich eine vergleichbare Verbesserung der Begleitsymptomatik. Die schmerzlindernde Wirkung hielt - im Vergleich zur Placebogruppe - unter 2,5 mg Naratriptan signifikant häufiger länger als 24 Stunden an.

Rizatriptan: In einer placebokontrollierten Studie an 1473 Patienten zeigte die Gabe von 10 mg Rizatriptan zwei Stunden nach der Einnahme eine Schmerzlinderung von 71 Prozent versus 62 Prozent bei der 5-mg-Dosierung beziehungsweise 35 Prozent Placebo. Auch die komplette Schmerzfreiheit war unter Rizatriptan 5 mg (33 Prozent) und 10 mg (42 Prozent) signifikant höher als unter Placebo (35 Prozent). Auch die Begleitsymptomatik der Migräneattacke wurde gleichermaßen vermindert (17).

Zolmitriptan: In einer Doppelblindstudie (18) wurden etwa 300 Patienten mit mittelschwerer und schwerer Migräneattacke mit 2,5 mg Zolmitriptan per os beziehungsweise Placebo behandelt. Innerhalb einer Stunde nach der Gabe des Wirkstoffes setzte die Wirkung ein; vier Stunden nach der Behandlung zeigten 70 Prozent der Patienten eine Schmerzlinderung (versus 37 Prozent Placebo). Die Begleitsymptomatik wurde vergleichbar reduziert. Bei zwei Drittel in der Zolmitriptan-Gruppe hielt der Effekt 24 Stunden an (versus 24 Prozent Placebo). Ein Rückfall trat unter Zolmitriptan bei 22 Prozent der Patienten ein (versus 30 Prozent unter Placebo).

 

Wertende Zusammenfassung Nach Sumatriptan (22) stehen Almotriptan, Naratriptan, Rizatriptan und Zolmitriptan zur Behandlung der akuten Migräneattacke zur Verfügung. Die Triptane sind eine neue Generation von Wirkstoffen, die als Agonisten selektiv an den 5-HT1B/1D-Rezeptor binden und dadurch das Ausmaß der Migräneattacke lindern.

Triptane wirken im Gegensatz zu anderen Migränemitteln wie zum Beispiel Ergotamintartrat zu jedem Zeitpunkt innerhalb der Migräneattacke, das heißt sie müssen nicht notwendigerweise unmittelbar zu Beginn der Attacke eingenommen werden. Sie wirken anders als Mutterkornalkaloide auch auf die typischen Begleitsymptome nämlich Erbrechen und Übelkeit und reduzieren signifikant die Einnahme von Schmerzmitteln.

Während Sumatriptan mittlerweile für die perorale, subkutane, nasale und rektale Anwendung zur Verfügung steht, sind die hier beschriebenen Wirkstoffe nur in peroraler Darreichungsform auf dem Markt. Rizatriptan und Zolmitriptan werden zusätzlich als Schmelztabletten angeboten, die aber keinen rascheren Wirkungseintritt bieten; sie sind vorwiegend dann geeignet, wenn keine Flüssigkeit/Wasser für die perorale Einnahme verfügbar ist oder um Erbrechen und Übelkeit bei der peroralen Einnahme zu vermeiden (2).

Die Unterschiede der Triptane liegen - in Abhängigkeit von der Darreichungsform - im Wirkungseintritt, in der Ansprechraten (zum Beispiel Schmerzfreiheit zwei Stunden nach der Einnahme; siehe Tabelle 2), in der Halbwertszeit, in der Bioverfügbarkeit (vergleiche Tabelle 1) sowie in der individuell unterschiedlichen Verträglichkeit. Das erst kürzlich zugelassene Almotriptan ist in der in Tabelle 2 dargestellten Meta-Analyse nicht vertreten (2, 10).

Für die subkutane Gabe von Sumatriptan ist der Wirkungseintritt mit 10 Minuten am kürzesten. Bei Zolmitriptan und Naratriptan dauert es am längsten bis Cmax erreicht ist. Von den peroralen Darreichungsformen wird Rizatriptan am schnellsten resorbiert. Die Plasmahalbwertszeit ist für Sumatriptan am kürzesten, was allerdings bezüglich Wirkungsdauer und des Wiederauftretens der Kopfschmerzen keine Relevanz hat.

Die Bioverfügbarkeit ist für die subkutane Gabe von Sumatriptan mit 96 Prozent am höchsten. Die Linderung des Kopfschmerzes nach zwei Stunden ist am effektivsten bei der subkutanen Sumatriptangabe. Sumatriptan-Nasenspray ist vergleichbar wirksam wie die Suppositorien. 25 mg Sumatriptan per os sind weniger wirksam als 50 und 100 mg, haben aber auch weniger unerwünschte Wirkungen.

Almotriptan und Sumatriptan zeigten bei peroraler Gabe eine vergleichbare Verbesserung des Kopfschmerzes und der Lebensqualität. Die Rate an Wiederkehrkopfschmerz lag in verschiedenen Studien für Almotriptan bei 18 bis 27 Prozent versus Sumatriptan (30 bis 40Prozent). Naratriptan eignet sich für die Behandlung mittelschwerer Migräneattacken, insbesondere bei Patienten, die Sumatriptan oder andere Triptane nicht vertragen. Der Wirkstoff (2,5 mg) ist weniger wirksam als Sumatriptan, hat aber auch weniger Nebenwirkungen. Der Wirkungseintritt von Naratriptan ist im Vergleich zu den anderen Triptanen verzögert.

Rizatriptan ist in der 10-mg-Dosierung per os etwas schneller und besser wirksam als 100 mg Sumatriptan. 5 mg Rizatriptan und 50 mg Sumatriptan sind vergleichbar wirksam. Zolmitriptan in der 2,5-mg-Dosierung ist genauso wirksam wie 50 mg Sumatriptan. Einige Patienten, die auf Sumatriptan nicht ansprachen, zeigen einen Erfolg unter Zolmitriptan und umgekehrt.

Die Häufigkeit des Wiederauftretens der Kopfschmerzen liegt bei den verschiedenen Triptanen zwischen 24 und 40 Prozent (siehe Tabelle). Insgesamt ergibt sich eine Tendenz dahingehend, dass wirksamere Arzneimittel eher zu einem Wiederauftreten der Kopfschmerzen führen. Im Vergleich zu anderen Migränemitteln wie zum Beispiel ASS oder Ergotamintartrat ist diese "recurrence"-Tendenz bei den Triptanen ausgeprägter.

Neueste Beobachtungen zeigen, dass die Triptane, wenn sie zu häufig eingenommen werden, den Abstand zwischen Migräneattacken verkürzen und zu einem Medikamenten-induzierten Dauerkopfschmerz führen können. Alle Triptane haben vergleichbare vasokonstriktorische Eigenschaften, die für kardiovaskulären Nebenwirkungen verantwortlich sind.

Wichtige Hinweise zum Einsatz der Triptane finden Sie auch im Internet, beispielsweise auf der Seite der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG): www.dmkg.org.

 

Literatur

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  10. AscoTop® Filmtablette, AscoTop® 2,5 mg Schmelztablette, Fachinformationen. Zeneca GmbH und Rhein Pharma Arzneimittelwerke GmbH, Planckstadt, Oktober 1999.
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